סוגי המיגרנה עם אורה והמאפיינים שלהם

דר' קרן רגב, דר' אמנון מוסק, המרפאה לכאבי ראש ופנים, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב

מיגרנה עם אורה היא אחת מבין הצורות העיקריות של מיגרנה. מידע מצטבר בשנים האחרונות מעלה את האפשרות שמיגרנה עם אורה ומיגרנה ללא אורה הינן מחלות שונות וזאת אודות להבדלים גנטיים, אפידמיולוגים, קליניים ופתופיזיולוגים (1). סיווג ואבחנה מדוקדקים עשויים לחדד את האבחנה המבדלת של מיגרנה עם אורה לעומת מצבים אחרים כמו איסכמיה מוחית חולפת, כשהלקח ממחקר במחלות אחרות כגון אטקסיות צרבלריות הדגים את החשיבות בסיווג קליני מדויק לצורך גילוי הבסיס הגנטי. בהתאם, לאור מחקר וההבנה של האורה המיגרנוטית  נעשו בשנים האחרונות שינויים בהגדרת מיגרנה עם אורה ובמאמר זה נתאר את הגישה העדכנית לסוגי האורה השונים ואת המאפיינים הקליניים והגנטיים המבדילים ביניהם.

שכיחות המיגרנה השנתית מוערכת כ-11% ( 6% בגברים ו 15-18% בנשים), יחד עם זאת חולים רבים לא מאובחנים ולא מטופלים. השפעת המיגרנה על החולים ועל משפחותיהם עצומה ומיגרנה מדורגת על פי ארגון הבריאות העולמי, במקום ה-19 בין המחלות הגורמות למוגבלות (2). אורה קורת ב-20-40% מחולי המיגרנה שאצל רובם יהיה שילוב של מיגרנה עם אורה ומיגרנה ללא אורה.

האורה במיגרנה

האורה המיגרנוטית היא תופעה מורכבת שיכולות להיות לה ביטויים שונים. שכיחות התופעות הסנסוריות הקורות במהלך האורה שונה בצורה משמעותית משכיחות התופעות המוטוריות והיא מהווה את הבסיס לחלוקה ולהבנה של מהות תהליכים אלו. 

במחקר שפורסם ב-2004 (3) נמצאו במדגם אקראי של 3,000 גברים ו-1,000 נשים, 163 אנשים הסובלים ממיגרנה עם אורה (95 גברים ו68 נשים). ל-62 מהם היו התקפי מיגרנה עם אורה ובחלקם תסמיני אורה ללא כאב ראש. שבעה אנשים דווחו על תופעת אורה בלבד ללא כאב ראש. שכיחות ההופעה של תסמיני אורה שונים תאמה את הניסיון הקליני והראתה שאורה ויזואלית הייתה השכיחה ביותר וקרתה ב-99% מהחולים, כשצורות אחרות היו בשכיחות נמוכה יותר (אורה סנסורית ב-31% מהמקרים ואורה שפתית ב-18% מהחולים). אורה מוטורית תוארה בשכיחות נמוכה (6%). רק אורה ויזואלית הופיעה כסימפטום בודד, בעוד שיתר סוגי האורה הופיעו במרבית המקרים במקביל לתסמינים הויזואליים. הופעה של תופעות מוטוריות כתסמין אורה בודד קרתה במקרים בודדים בלבד ובתדירות נמוכה מאוד.

המאפיינים השונים של תופעות האורה:

אורה ויזואלית – במרבית המקרים מתפתחת באופן הדרגתי במהלך 5-30 דקות ונמשכת 5-30 דקות. בדרך כלל מתחילה כזיג-זג חסר צבע חד צדדי במרכז שדה הראיה אשר באופן הדרגתי מתקדם לכיוון הפריפריה ולעתים משאיר סקוטומה. דווח גם על אורות בצבעים שונים, הפרעה דו צדדית, המיאנופיה וראיית צינור.

אורה סנסורית – בדרך כלל מערבת את היד והפנים, כשהרגל מעורבת לעתים רחוקות. מתפתחת באופן הדרגתי ונמשכת 5-30 דקות. האורה האופיינית היא תחושת נימול או רדימות חד צדדית, מתחילה בכף היד ומתקדמת לכוון הזרוע ובהמשך מערבת פנים ולשון (מעורבות הלשון מיוחדת למיגרנה ואינה מתוארת במקרי חוסר נוירולוגי איסכמי על פי רוב).

אורה שפתית – בדרך כלל אפזיה בעלת מאפיינים מוטורים, בעיקר פאראפזיות ורק בשליש מהמקרים מאפיינים של אפזיה סנסורית עם הפרעה בהבנה. בחלק מתלווה לתופעה גם דיסארתריה.

אורה מוטורית – תופעה חד צדדית המערבת יד ורגל. ממושכת יותר מאורה ויזואלית או סנסורית (בדרך כלל מעל 60 דקות) כל החולים דווחו כי האורה המוטורית קרתה ביחד עם  מרכיבים ויזואליים או סנסורים. 

השוואת המאפיינים הקליניים של מיגרנה עם המיפלגיה וסוגים של מיגרנה עם אורה שאינה המיפלגית מראה כי למיגרנה עם אורה מוטורית מאפיינים שונים המייחדים אותה ממיגרנה עם אורה שאינה מוטורית (1): היא נמשכה זמן ארוך יותר; היותה תמיד חד צדדית; הופעתה בשכיחות רבה יותר במקביל לתסמיני אורה בזילרית (דיסארתריה, ורטיגו, טיניטוס, ירידה בשמיעה או כפל ראיה); כאב ראש ליווה את מרבית התקפי האורה ( בכ-95% מן המקרים לעומת 58% ממקרי אורה שאינה המיפלגית).

במקביל להכרה הקלינית שמיגרנה עם אורה היא בעיקרה מיגרנה עם אורה סנסורית-ויזואלית ומיגרנה עם אורה מוטורית הינה תופעה לא שכיחה, זוהתה תת- קבוצה של מיגרנה משפחתית-גנטית שבה הביטי העיקרי של האורה היה מוטורי: 

מיגרנה המיפלגית משפחתית – Familial hemiplegic migraine (FHM)

תופעות מוטוריות הן הביטוי העיקרי של אורה בצורה המיוחדת של מיגרנה המיפלגית משפחתית (4-6). צורה זו הוגדרה בקלסיפיקציה של ה  International Headache Society (IHS) כצורה נפרדת של מיגרנה (טבלה  1).

זוהי צורה נדירה של מיגרנה עם אורה המועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית (4). האורה מתבטאת בהמיפרזיס-המיפלגיה ולפחות צורה נוספת של אורה כגון הפרעת ראיה, פרסטזיות או דיספזיה הנמשכות כשעה ובעקבותיהן מופיע כאב ראש מיגרנוטי אופייני. בחלק מהחולים ייתכן ביטוי יוצא דופן הכולל אורה שנמשכת עד 5 ימים, ותמונת אנצפלופטיה כמו שינוי במצב ההכרה עד קומה, חום ופרכוסים. ברוב המקרים התסמינים חולפים לגמרי, אך תוארו מקרים עם שארית של המיפרזיס, אוטם מוחי, דמנציה ואף מוות. מאפיין נוסף הוא שסטרס, מאמץ, חבלת ראש קלה ואנגיוגרפיה תוארו כגורמים מעוררים למחלה. בנוסף להתקפים אלו מתרחשים ב 61% מחולי FHM גם התקפי מיגרנה עם אורה אופיינית וב- 18% מהם יש התקפי מיגרנה ללא אורה. לצורך אבחנה נדרש לפחות בן משפחה אחד מדרגה ראשונה או שנייה עם מיגרנה דומה.

שלושה גנים זוהו עד עתה כגורמים ל FHM ועל פיהם היא מחולקת ל 3 תתי-סוגים. קיומן של משפחות ללא מוטציות מזוהות מצביע קרוב לוודאי על קיומם של גנים נוספים של FHM שלא זוהו.

FHM-1: ב-1993 תואר הקשר בין FHM לגן בכרומוזום .19p13 גן זה הוא הגורם של 50-75% ממקרי FHM. מבחינה קלינית, החולים נוטים לפתח התקף לאחר חבלת ראש קלה, התקף עלול להתפתח עד קומה וכמחצית מנשאי הגן סובלים מאטקסיה צרבלרית.

הגן הפגוע נקרא CACANA1A והוא מקודד את תת היחידה Alfa 1A של תעלת סידן תלוית מתח מסוג P/Q. מוטציה בגן זה גורמת לעליה בכניסת הסידן לתוך התאים ושינוי בפוטנציאל הממברנה. מוטציות אחרות משפיעות על שחרור גלוטמט ואלו מביאות לנטייה להתפתחות CORTICAL SPREADING DEPRESSION.  התגלו עד כה 17 מוטציות בגן זה, מהן השכיחה יותר היא T666M. מוטציות באותו הגן זוהו גם במחלות אוטוזומליות דומיננטיות אחרות כגון אטקסיה אפיזודית מסוג 1 ו-2 ואטקסיה צרבלרית כרונית ((SCA6. 

FHM-2 קשורה למוטציה בגן  ATP1A2 בכרומוזום 1q21-q23 שהתגלתה בשנת 2003. גן זה מקודד את תת-יחידהAlfa-2  של משאבת נתרן-אשלגן. תוארו עד כה 22 מוטציות שונות בגן האחראיות ל-10-20% ממקרי FHM.

מוטציות בגן זה נמצאה במשפחה אחת עם FHM ו- benign familial infantile convulsions. בחולים עם פרכוס מסוג זה אך ללא FHM נמצאה גם כן מוטציה זו, המלמדת על הסבר אפשרי לקשר הקליני המוכר בין אפילפסיה ומיגרנה. מוטציה אחרת נקשרה להמיפלגיה מתחלפת של הילדות.

FHM-3. בשנת 2005 נמצא גן נוסף הגורם ל FHM. הגן ממוקם בכרומוסום 2q24 ומקודד את יחידה Alfa1 של תעלת נתרן תלוית מתח SCN1A. המוטציה בגן גורמת לחזרה מהירה לתפקוד של התעלה, מעלה את יכולת הירי של הנוירון ועל ידי כך יכולה לעורר התחלת גל דיכוי חשמלי או שחרור גלוטמט שמעורר גל זה. מוטציות בגן זה גם היא נקשרה לאפילפסיה ויכולה לגרום להתכווצויות חום והתקפי אפילפסיה כללים ואפילפסיה מיוקלונית חמורה של הינקות.

ההכרה בהבדל בין מיגרנה עם אורה שעיקרה הן תופעות סנסוריות ומיגרנה המיפלגית משפחתית שעיקרה היא אורה מוטורית ויש לה בסיס גנטי ברור, הצביעה על האפשרות שמיגרנה אינה מחלה אחת אלא יש בה צורות גנטיות שונות עם ביטוי פנומנולוגי דומה. בהתאם, במקרים בהם ישנה מיגרנה עם אורה מוטורית ובהעדר היסטוריה משפחתית של התקפים דומים הוצע המונח מיגרנה המיפלגית מזדמנת – Sporadic hemiplegic migraine (SHM) (טבלה 2). תסמיני SHM זהים לתסמינים  ב FHM אך נעדרת המשפחתיות ורק במקרים ספורים נמצאה מוטציה בגן CACNA1A או ATP1A2 (7). 

תת-החלוקה העדכנית של מיגרנה עם אורה

ההכרה הקלינית שהאורה במיגרנה היא בעיקרה עם ביטוי סנסורי-ויזואלי, וזיהויים של חולים עם מיגרנה עם אורה מוטורית שמועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית ברורה, הביא להכרה שיש צורך להפריד בין צורות אלו של מיגרנה. הפרדה זו מבטאת הנחה שהולכת ומתגבשת, שהביטוי הכול כך שכיח של מיגרנה כולל בחובו כמה מחלות עם בסיס גנטי ופתופיזיולוגיה שונה. 

בהתאם מיגרנה עם אורה סנסורית-ויזואלית מוגדרת כיום כ"מיגרנה עם אורה אופיינית" (טבלה 3) בעוד שמיגרנה עם אורה הכוללת מרכיב מוטורי תיכלל תחת הגדרה של "מיגרנה המיפלגית מזדמנת" (טבלה 2)או "מיגרנה המיפלגית משפחתית" (לא זוהו בארצנו). 

טבלה מס' 1. תת-חלוקה של מיגרנה

 על פי ה-International Headache Society (IHS, 2004)

טבלה מס' 2. קריטריונים לאבחנת מיגרנה המיפלגית מזדמנת (1.2.5):

מיגרנה עם אורה הכוללת חולשה ואין קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה אצלו יש אורה הכוללת חולשה. 

1. לפחות 2 התקפים הממלאים את הקריטריונים ב' – ג'.
2. אורה הכוללת חולשה מוטורית הפיכה ולפחות אחד מהבאים:
   1. תסמינים ראיתיים הפיכים שכוללים אפיונים חיוביים (כמו הבהובי אור, נקודות או קווים) ו/או שליליים (כמו חסר ראיה)
   2. תסמינית תחושתיים הפיכים כולל אפיונים חיוביים (סיכות ומחטים) ו/או שלילים (כמו רדימות)
   3. הפרעות הפיכות בדיבור מסוג דיספזיה
3. לפחות שניים מהבאים:
   1. לפחות תסמין אורה אחד המתפתח בהדרגה במהלך 5 דקות או יותר ו/או תסמיני אורה שונים המופיעים אחד אחרי השני במהלך 5 דקות או יותר
   2. כל תסמין נמשך חמש דקות או יותר אך לא יותר מ 24 שעות
   3. כאב ראש הממלא את הקריטריונים של מיגרנה ללא אורה (1.1) מתחיל בזמן האורה או לאחריה עד 60 דקות ממנה
4. לאף קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה יש התקפים הממלאים קריטריונים א-ה
5. ממלא לא ניתן ליחס את ההתקף לגורם אחר 

טבלה מס' 3. קריטריונים לאבחנת מיגרנה עם אורה אופיינית (1.2.1):

זוהי הצורה השכיחה של מיגרנה עם אורה וסימניה ויזואליים או תחושתיים וללא חולשה. 

1. לפחות 2 התקפים הממלאים את הקריטריונים ב' – ד'.
2. אורה כוללת לפחות אחד מהבאים אך ללא חולשה מוטורית:
   1. תסמינים ראיתיים הפיכים שכוללים אפיונים חיוביים (כמו הבהובי אור, נקודות או קווים) ו/או שליליים (כמו חסר ראיה)
   2. תסמינית תחושתיים הפיכים כולל אפיונים חיוביים (סיכות ומחטים) ו/או שלילים (כמו רדימות)
   3. הפרעות הפיכות בדיבור מסוג דיספזיה
3. לפחות שניים מהבאים:
   1. תסמינים ראיתיים הומונימיים ו/או תסמינים תחושתיים חד צדדיים
   2. לפחות תסמין אורה אחד המתפתח בהדרגה במהלך 5 דקות או יותר ו/או תסמיני אורה שונים המופיעים אחד אחרי השני במהלך 5 דקות או יותר
   3. כל תסמין נמשך חמש דקות או יותר אך לא יותר משישים דקות
4. כאב ראש הממלא את הקריטריונים ב'-ד' של מיגרנה ללא אורה (1.1) מתחיל בזמן האורה או לאחריה עד 60 דקות ממנה
5. לא ניתן ליחס את ההתקף לגורם אחר   

מקורות

1. Eriksen MK, Thomsen LL, Olesen J. Implications of Clinical Subtypes of Migraine With Aura. Headache 2006;46:286-97
2. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 2004; 24 (supp 1):1-160.
3. Russell MB, Olesen J. A nosographic analysis of the migraine aura in a general population. Brain 1996;119:355-61
4. Gardner KL. Genetics of migraine: an update. Headache 2006;46:S19-4
5. Haan J, Kors EE, Vanmolkot KR, van den Maagdenberg AM, Frants RR, Ferrari MD. Migraine genetics: an update. Curr Pain Headache Rep 2005;9:213-20
6. Kors EF, Vanmolkot KR, Haan J, Frants RR, Van den Maagdenberg AM, Ferrari MD. Recent findings in headache genetics Curr Opin Neurol 2004;17:283-8 
7. Thomsen LL, Olesen J. Sporadic hemiplegic migraine. Cephalalgia 2004;24:1016-23